jueves, 30 de abril de 2020

Esteroides IX: Hormonas sexuales masculinas

Se producen en las intersticiales de los testículos y son las responsables de la aparición de las características sexuales primarias (desarrollo de las vesículas seminales, próstata, glándula de Cowper, vasos y pene) y de los caracteres sexuales secundarios (cambio de voz, vellosidad, etc). También poseen actividad anabólica. Se las denomina también andrógenos.
Los principales andrógenos son la androsterona, la testosterona y la deshidro-epiandrosterona.

El orden de actividad hormonal es: testosterona>deshidroepiandrosterona>androsterona.
Como podemos ver, se trata de derivados del androstano oxigenados en las posiciones 3 y 17 pudiendo tener además un doble enlace.
Se han obtenido además otros compuestos sintéticos, que responden en mayor o menor grado a las estructuras antes vistas.

La configuración de los carbonos asimétricos también tienen en estos casos una gran importancia biológica ya que los epímeros en carbono 17 de las testosterona y la 17α-metiltestosterona tienen muy poca actividad hormonal. Ya vimos antes que la sustitución del 17α-metilo por 17α-etinilo produce una hormona progestacional.
La introducción de un halógeno en 9α- y de un oxígeno en carbono 11 dan compuestos de elevadas acciones androgénicas y anabólica y así resulta ser que la Fluoximesterona es el andrógeno más potente.
Síntesis de la Fluoximesterona.
La introducción de un flúor en 9α- se logra a partir de los 11β-hidroxiesteroides. Es un método general para la obtención del 9α-flúor esteroides.

En la formación del 9β,11β-epóxido ocurre un cambio en la configuración del carbono 9, por lo que la unión B/C cis. La apertura del epóxido conduce nuevamente a una unión B/C trans.

Hormonas anovulatorias.

Los estudios sobre la relación estructura-actividad biológica de las hormonas esteroides mostraron en la mayoría de los casos que modificaciones relativamente pequeñas producen cambios muy grandes en la actividad hormonal. Por ejemplo, vimos que la introducción de un grupo etinilo en configuración α de la testosterona cambia su actividad de hormona andrógena a un compuesto anovulatorio. Esto llevó a los investigadores a estudiar otro tipo de modificaciones que condujeran a compuestos en los que la actividad anovulatoria estuviese aumentada y que al mismo tiempo no tuviesen efectos secundarios adversos o peligrosos a largo plazo.
Se encontró que los 19-nor esteroides poseen actividad anovulatoria y aunque sus efectos secundarios son aún muy discutidos algunos de ellos son empleados profusamente.
Entre los efectos secundarios observados en algunos casos se encuentra la masculinización de las usuarias. Además, la literatura médica muestra un número muy elevado de casos de nacimientos múltiples en mujeres que quedaron embarazadas luego de suspender el uso anovulatorios. Es así que se ha recomendado su uso para aumentar las posibilidades de embarazo en pacientes que no pueden quedar embarazadas debido a problemas hormonales.


Como podemos observar en sus fórmulas son todas 17α-etinil-17β-hidroxi-19-nor esteroides con un doble enlace en el anillo A.
Finalmente, veamos brevemente como cambia la actividad hormonal de la testosterona al modificarse su estructura química.

miércoles, 29 de abril de 2020

Esteroides VIII: Hormonas sexuales femeninas

El ovario produce dos tipos de hormonas sexuales: los estrógenos y las progestacionales. Ambas regulan el ciclo sexual femenino y posibilitan el embarazo.
hormonas estrógenas:
Son elaboradas principalmente por el folículo y son las que producen los caracteres sexuales femeninos primarios y secundarios y regulan el periodo de celo (estro) y el de reposo (diestro).
Fueron aisladas al estado de sulfatos o de glucurónidos en la orina de hembras embarazadas. Así tenemos que de la orina de mujeres se aislaron dos: la estrona o foliculina y el estriol. De la orina de yeguas preñadas se aislaron también la aquilina y la equilenina.
Una circunstancia aparentemente curiosa se encuentra en el hecho de que la estrona fue aislada también de la orina de padrillos.


Como puede verse en las fórmulas anteriores, todas ellas derivan del estrano, estando aromatizado el anillo A (estra-1,3,5(10)-trieno) pudiendo el anillo B estar o no insaturado. La aromatización del anillo A tiene como consecuencia la ausencia del carbono 19. En el carbono 17 puede haber un grupo C=O o un grupo 17β-hidroxi, mientras que en el carbono 16 puede estar presente un grupo oxhidrilo en α.
A partir de estas estructuras se han obtenido varios compuestos, no naturales, que poseen actividad estrogénica. Tal es el caso del mal llamado α-estradiol, en el que la denominación α no tiene nada que ver con la configuración del grupo -OH en el carbono 17.

Como se ha señalado para otros compuestos, la actividad biológica está íntimamente relacionada con la configuración de los centros asimétricos, y así sucede en el caso de los estradioles donde se encontró que el α-estradiol es mucho más activo que su epímero.
Otros esteroides sintéticos con actividad estrogénica son el 17α-etinil estradiol, cuya síntesis ya se vio (ver http://propanona.blogspot.com/2020/04/esteroides-vii-eemplo-de-semi-sintesis.html)
Se conocen también estrógenos sintéticos no esteroides, derivados del transestilbeno. Los principales son el Estilbestrol y el Hexestrol.

Vemos que el hexestrol difiere del estilbestrol por estar saturado el doble enlace central.
Si bien no son esteroides, sus estructuras recuerdan a la de estos:


Esta semejanza no ocurre con los cis-estilbenos correspondientes,

que son inactivos.

Síntesis del estilbestrol


En general, para prolongar su efecto los estrógenos, tanto naturales como sintéticos, se transforman en ésteres de sus funciones fenólicas o alcohólicas (acetatos, benzoatos, palmitatos, etc)
Hormonas progestacionales:
La progesterona se origina en el cuerpo lúteo y actúa sobre el epitelio uterino modificándolo de modo que posibilita la implantación y nutrición del óvulo. Su acción cesa si el óvulo no es fecundado, de lo contrario su actividad continúa durante todo el proceso de la preñez. En la orina prácticamente no se encuentra progesterona ya que se metaboliza en el organismo siguiendo distintas rutas biogenéticas. Sus metabolitos son luego eliminados por orina, generalmente al estado de sulfatos o glucurónidos.
A diferencia con lo que ocurre con las hormonas estrógenas, las progestacionales admiten menos modificaciones estructurales.


Como puede verse en las fórmulas anteriores con excepción de la 17α-etinil testosterona, todas tienen el grupo acetilo en carbono 17 y las únicas modificaciones consisten en eliminación del metilo 19 y la presencia de algún otro doble enlace.
En el caso de la 17α-etinil testosterona, la introducción del grupo etinilo le otorga una acción anovulatoria y en el hombre suprime la espermatogénesis.

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martes, 28 de abril de 2020

Esteroides VII: Eemplo de semi-síntesis de esteroides de interés terapéutico.

Vamos a ver una secuencia de reacciones utilizadas en la práctica para la síntesis de acetato de desoxicorticosterona.
Se parte de la Diosgenina, aislada de la raíz de una dioscoreácea mexicana llamada "cabeza de negro".


El compuesto I puede utilizarse también en la síntesis de hormonas estrogénicas.


NOTA 1

La reducción con H2/Ni del grupo C=O requiere condiciones menos enérgicas que las necesarias para reducir el doble enlace, por esa causa es posible una reducción selectiva. La reducción de dobles enlaces con H2/PtO2 es posible a presión atmosférica o a lo sumo a baja presión. En estas condiciones es posible reducir en algunos casos los anillos aromáticos (fenilo a ciclohexilo), como ocurre en esta reacción.

NOTA 2

El calentamiento con tetralina produce la aromatización del anillo A. En este caso la tetralina actúa como agente hidrogenante. A partir del compuesto II puede obtenerse Progesterona.

Y a partir del compuesto III es posible obtener Testosterona y derivados de la misma:

A partir de IV puede obtenerse la Testosterona por fermentación

o la 17α-metil testosterona por vía química

NOTA 3

Debido a las diferentes reactividades de los ésteres alifáticos con respecto a los aromáticos es posible efectuar una saponificación selectiva.

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lunes, 27 de abril de 2020

Cálculo de una variable. Thomas. 12° edición.


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Anatomía Clínica. Pró.


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Inorganic Chemistry. Shriver&Atkins. 5th edition.


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La Célula. Cooper & Hausman. 6° edición.


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Neuroanatomía Humana. García-Porrero.


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Organic Chemistry. Solomons. 10th edition.


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Principios de Anatomía y Fisiología. Tortora. 13° edición.


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Biochemistry. Voet. 4th edition.


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Química Orgánica. McMurry. 8° edición.


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Química. Chang. 12° edición.



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Esteroides VI: Química de los esteroides. Parte 2: Reacciones en las posiciones nucleares.

Pasaje de la serie 5α a la 5β.


Estos cambios están íntimamente relacionados con la conformación de los anillos A y B. Debemos tener presente que intervienen reacciones de hidrogenación catalítica y que dichas reacciones ocurren sobre la superficie del catalizador.
Como el acercamiento de la sustancia a reducir a la superficie del catalizador está gobernado por los posibles impedimentos estéricos, la forma general de la molécula decidirá de qué lado se acercará al catalizador. En consecuencia la hidrogenación catalítica de esteroides es altamente estereoselectiva y por lo tanto también es estereoespecífica.



Vemos así, que en el caso del colesterol, el doble enlace 5-6 produce una distorsión de la molécula quedando el lado β algo cóncavo; además la presencia de los metilos 18 y 19 y la cadena lateral en carbono 17 dificultan su acercamiento al catalizador por el lado β.
Este acercamiento se produce por lo tanto por el lado α, y se forma 5α-esteroide.
Para poder tener un derivado de la serie 5β es necesario modificar la geometría de la molécula de manera tal que el lado menos favorecido resulte el α.
El corrimiento del doble enlace de 5-6 a 4-5 produce esa modificación.



Como puede verse en la fórmula conformacional, el corrimiento del doble enlace causa una deformación de la molécula, quedando cóncavo el lado α, además los metilos y la cadena lateral, están más alejados del doble enlace.
Esta reacción de oxidación, llamada de Oppenauer, ocurre con formación previa de la cetona β,γ-no saturada, la cual, como veremos luego se transpone dando la cetona α,β-no saturada, más estable dado que el sistema conjugado puede deslocalizar sus electrones π por mesomería.



Como puede verse en esta secuencia, se separa primero una molécula de isopropanol originando un alcohóxido mixto, el que es atacado por la cetona, que a su vez es atacada nucleofílicamente por parte del H- (proveniente de la unión C-H de la función alcohol).

Esta transposición es catalizada por ácidos o bases.
  • Catálisis por ácidos.
  • Catálisis por bases.

Bromación del doble enlace del colesterol.

Ocurre siguiendo los mecanismos clásicos para la adición a dobles enlaces (adición trans y di-axial) por control cinético de la reacción. Sin embargo, el producto formado es termodinámicamente inestable dado las interacciones 1,3-diaxiales y lentamente va pasando a otro derivado en los que los átomos de halógeno son también trans pero diecuatoriales. Esta última etapa es el control termodinámico de la reacción.
Veamos con detalle su mecanismo:

O sea que el Br+ ataca al doble enlace por el lado menos impedido (α); a continuación se produce el ataque al Br- que deberá atacar al carbono 6 por el lado β, ya que es una adición trans-diaxial.
Los dos átomos de bromo tienen interacciones 1,3 sobre todo el 6β-bromo con el metilo 19.
El ataque del Br- podría haberse producido sobre el carbono 5, pero el metilo 19 dificulta su ataque por β.
El pasaje del 5α,6β-dibromocolesterol al 5β,6α-dibromocolesterol no puede ocurrir por simple rotación de uniones carbono-carbono pues se trata de un sistema trans-decalina rígido.

Los dos átomos de bromo pueden eliminarse para regenerar el doble enlace. Para ello se utilizan cualquiera de las siguientes reacciones:

Es una eliminación trans-diaxial. Si el bromoderivado está como 5β,6α, la reacción ocurre igual (más lentamente) sobre las moléculas con bromo en 5α,6β que están presentes y que además se van formando al desplazarse el equilibrio.
El cambio de conformación implica un cambio de configuración que puede ser seguido por medición periódica del poder rotatorio.
5α,6β-dibromo colesterol [α]DCHCl3 = -39°
5β,6α-dibromo colesterol [α]DCHCl3  = +52°
La diferencia de estabilidad es pequeña, menor de 0,8 Kcal.

Creación del doble enlace 7,8 en el colesterol.

Es una reacción importante pues tiene utilización en la síntesis de vitamina D3 a partir de colesterol. Se basa en el uso de la NBS para halogenar en posición alílica al doble enlace.


Es necesario proteger el OH pues puede ser oxidado por la NBS. El dieno obtenido se descompone por acción de la luz UV originando la vitamina D3. La reacción ocurre por etapas.


El primer paso de la reacción consiste en el cambio de configuración en carbono 10 (epimerización); luego se abre el anillo B y se produce la migración de dobles enlaces.

Reacciones en carbono 17.

Hay una serie de reaccioes que se efectúan sobre los 17-ceto esteroides con el fin de introducir en ese carbono o en carbono 16 diferentes grupos funcionales que modifican la actividad biológica de esos compuestos. Podemos dividirlas en dos tipos:
1) Reacciones de adición sobre el grupo C=O

En ambos casos se trata de un ataque nucleofílico (por H- o por -C≡CK) por el lado α de la molécula, ya que por el lado β está el impedimento del grupo metilo 18.
2) Reacciones basadas en la enolización del C=O


Vemos ahora el mecanismo de la apertura del epóxido en medio ácido.

Oxidación en carbono 11.

La introducción de un grupo OH en 11β es de mucha utilidad en la síntesis de hormonas corticales. La oxidación directa no es posible ya que no es selectiva y además esta posición se encuentra muy protegida.
Sin embargo, se han desarrollado métodos que permiten llegar a obtener 11-ceto y 11β-hidroxiesteroides. Para ello puede partirse de 12α-hidroxiesteroides, tales como los ácidos biliares, abundantes.

El 12α-tosilato es un buen grupo saliente y por calentamiento se produce la eliminación transdiaxial. El BrOH produce el 11α,12α-bromonio pues el Br+ ataca por el lado menos impedido. Sobre él actúa el OH- que entra en 11β. La oxidación no ocurre fácilmente a pesar de ser un alcohol axial. Finalmente, la reducción del grupo C=O se produce por ataque del H- por el lado menos impedido.
oxidaciones biológicas en carbono 11: 
Son sumamente específicas y pueden ser producidas por fermentación con hongos adecuados, por ejemplo, el Rhizopus migricans, que metaboliza la 17α-hidroxiprogesterona para dar 11α,17α-dihidroxiprogesterona con rendimientos de alrededor del 90%.


A partir de este último compuesto se puede llegar por vía química al 11β.hidroxi compuesto.
Los métodos más recientes utilizan la síntesis en fase sólida desarrollada por Merrifield para péptidos.
El sustrato es el compuesto a oxidar unido a la resina y la reacción de oxidación se hace mediante enzimas adecuadas, por ejemplo:


Luego se separa el esteroide de la resina por un método adecuado en cada caso, y se tiene el esteroide con un alto grado de pureza y buen rendimiento.

Bromación de 3-cetoesteroides.

El punto de ataque por el bromo en los 3-cetoesteroides depende de la serie (5α- o 5β-) a la que pertenezcan. Así tenemos que los 3-ceto 5α-esteroides resultan bromados en la posición 2, mientras que los isómeros de la serie 5β- se broman en posición 4. La diferencia de posición del bromo en las bromo-cetona obtenidas puede explicarse con base en la estabilidad de los enoles formados previamente a la bromación.
Si recordamos el mecanismo de bromación de cetonas, catalizado por ácidos, tenemos

Como podemos ver, en las cetonas asimétricas, son posibles dos enoles, por lo tanto es posible obtener dos α-bromocetonas diferentes; si los dos enoles son igualmente estables, obtendremos una mezcla de partes iguales de ambos isómeros. Si uno de los enoles es más estable que el otro, predominará el bromoderivado del enol más estable. Como se trata de una reacción que ocurre con una velocidad determinada, la velocidad más lenta será la que determine la velocidad total. En el mecanismo antes visto, la etapa lenta de la reacción es la correspondiente a la formación del enol y la rápida es el ataque nucleofílico por parte del Br-. Por esta circunstancia, la velocidad total dependerá de la velocidad de enolización. Si la diferencia de estabilidades de ambos enoles es muy grande, como se trata en el caso de los 3-ceto esteroides, aún en el caso de que se forma algo del enol menos estable, al tratarse de una reacción reversible volverá a formarse la cetona.
En cambio, el enol estable será atacado rápidamente por el Br⁺ originando la bromo-cetona. De esta manera el equilibrio se ve desplazado hacia el enol estable y por consiguiente a la formación del bromo derivado correspondiente.
  • Bromación de 3-ceto 5α-esteroides.
Son posibles dos enoles


El estudio mediante modelos y aplicando cálculo vectorial demostró que el 3-hidroxi-2-eno-5α-esteroide es más estable que su isómero 3-eno por tener menos interacciones. Por esta circunstancia se formará el 2-bromo-3-ceto esteroide.
El ataque del enol por parte del bromonio ocurre por el lado α por haber menos impedimento estérico y por lo tanto se obtendrá el 2α-bromo derivado.


Las uniones C-Br y C=O son coplanares y además están polarizadas. Sus momentos dipolares resultan así coplanares y del mismo sentido.


La presencia de carbonos vecinos de cargas con el mismo digno, hace que esta conformación sea inestable por lo que el anillo A cambia su conformación a la forma bote.
En esta conformación la repulsión de las cargas es mucho menor ya que los momentos dipolares presentan entre sí un ángulo de aproximadamente 109° y el momento dipolar resultante (suma de vectores) es menor. Por lo tanto la representación correcta de los 3-ceto-5α-esteroides es

  • Bromación de 3-ceto 5β-esteroides.
Los dos enoles resultantes son:

En este caso, el enol más estable es el Δ3,4.
El lado menos impedido del mismo resulta ser el β por lo que se obtiene el 4β-bromo-3-ceto-5β-esteroide.
También acá se observa que la forma silla presenta fuerte interacción dipolo-dipolo, por lo que el bromo derivado para a la conformación bote.


Como veremos en ambas reacciones, se forma HBr(g) como subproducto. Si este no es eliminado del medio de reacción, o si se efectúa la reacción utilizando ácido acético como solvente, se forma


Esta misma reacción ocurre sobre los 4β-bromo-5α esteroides, dando:

En ambos casos el bromo queda en axial, eliminando la tensión del anillo A en conformación bote.
La eliminación del HBr se logra utilizando solventes que no disuelvan al HBr, o mejor aún, en presencia de piridina, que reacciona con el HBr.
Si la reacción se efectúa con exceso de Br2 y en AcOH, por un mecanismo semejante se puede bromar (en ambas series) las posiciones 2 y 4 pudiéndose llegar a

o aún a los 2α,2β,4α,4β-tetrabromo derivados.

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