Esteroides V: Química de los esteroides. Parte 1: Reacciones en la cadena lateral.

Para el estudio de los esteroides, desde el punto de vista de la química orgánica, tendremos en cuenta solamente aquellas reacciones de utilidad práctica en la semisíntesis de productos que tienen actividad biológica o propiedades terapéuticas. Los mecanismos de estas reacciones los estudiaremos teniendo en cuenta no solamente los mecanismos clásicos (reacciones de adición, eliminación, sustitución, etc) sino los principios básicos del análisis conformacional.

Como en muchos casos se trata de compuestos polifuncionales, estudiaremos además el uso de reactivos protectores de grupos funcionales.

Protección de grupos OH alcohólicos o fenólicos.

Deben ser protegidos cuando se deban efectuar oxidaciones, esterificaciones, eliminaciones o reacciones con reactivos de Grignard.

En general basta con esterificarlos con un ácido orgánico adecuado y usualmente se los transforma en acetatos.

Pero si se va a utilizar un reactivo de Grignard, esta protección no sirve, ya que los ésteres también reaccionan frente a esos reactivos.

En estos casos conviene más protegerlo con dihidropirano pues se origina un acetal que no reacciona con los reactivos de Grignard.

Cuando se desea regenerar el alcohol se somete al acetal a una hidrólisis ácida.

Protección de grupos C=O.

Se los protege convirtiéndolos en acetales o tioacetales cíclicos.

Los grupos carbonilo se regeneran por hidrólisis ácida.

Otra manera de protegerlos es transformándolos en enaminas (aminas α,β-no saturadas).

Las enaminas formadas se descomponen muy fácilmente por tratamiento con ácidos minerales diluidos.

La formación de enaminas ocurre solamente con aminas secundarias ya que las primarias forman bases de Schiff (azo-metinos) más difíciles de hidrolizar.

Protección de dobles enlaces.

Si se desea regenerar el doble enlace, la protección se hace con bromo, que puede eliminarse luego. En caso contrario, el doble enlace se hidrogena catalíticamente.

1) Degradación.

Esta reacción ocurre en condiciones enérgicas y se forman otras cetonas por ruptura de la cadena en diferentes posiciones.

En condiciones más suaves es posible romper la cadena entre los carbonos 24 y 25.

La presencia de un grupo carboxilo en la cadena lateral ya degradada, permite utilizar métodos más selectivos.

• Método de Barbier-Wieland.

Hay varias maneras prácticas de proseguir la degradación a partir del último compuesto obtenido.

Esta última reacción ocurre según el siguiente mecanismo:

• Método de Miescher.

La primera parte del método es igual al Barbier-Wieland, hasta llegar al compuesto

En este punto se aprovecha la propiedad de las N-haloimidas de halogenar en posición alílica (o sea un carbono α a un doble enlace).

Como vemos, desde el punto de vista preparativo es más conveniente este método ya que se separan tres átomos de carbono por vez y se requieren menos operaciones.
La halogenación alílica con N-bromosuccinimida (NBS) ocurre en fase heterogénea. Se efectúa disolviendo el esteroide en CCl₄ y agregando el halogenante, insoluble y más denso que el solvente. Se calienta a reflujo hasta desaparición del depósito. Por filtración se separa la succinimida, insoluble en el solvente, quedando en solución el producto bromado.
La reacción ocurre por un mecanismo homolítico en la superficie de los cristales de NBS. Las distancias Br-N-CO y CH₂-C=C son muy parecidas, lo mismo que los ángulos de valencia. La circunstancia de que se brome un solo -CH₂- parece ser de tipo estérico ya que las moléculas del esteroide deben acomodarse sobre la superficie del cristal de NBS.
El compuesto:

tiene mucha utilización en la síntesis de las cadenas laterales de las hormonas esteroides, y progesterona, mientras que los compuestos:

se utilizan en otras hormonas sexuales.
Veamos entonces qué otros tipo de modificaciones podemos efectuar en la cadena lateral de compuestos del tipo

Analicemos esta secuencia de reacciones: en primer término tenemos la acetilación de la forma enólica del 20-ceto esteroide; esta esterificación así como la enolización es catalizada por el ácido p-tolueno sulfónico. El paso siguiente es la epoxidación del doble enlace: se forma el 17α-20 epóxido pues el reactivo ataca por el lado de la molécula, menos impedida, ya que el metilo 18 en β dificulta la reacción por ese lado. La hidrólisis posterior ocurre por el siguiente mecanismo:

La bromación que ocurre a continuación sucede en condiciones suaves sobre el grupo CH₃; el mecanismo correspondiente ocurre por bromación sobre la forma enólica y es catalizado por ácido o bases. Finalmente, dada la gran reactividad del halógeno en las α-halocetonas, son muy susceptibles al ataque nucleofílico.
Otra reacción que tiene aplicación en la síntesis de esteroides corticales es la de Ardnt-Eistert.

La formación del clururo de ácido ocurre a través de un anhídrido mixto intermedio. Al ser el diazometano un nucleófilo más fuerte que el cloruro, puede desplazarlo para originar la diazocetona.

Esta última reacción también es una sustitución nucleofílica y ocurre también fácilmente ya que se elimina N₂ (neutro) en una reacción irreversible.

2) Apertura de la cadena lateral de los espirostanos.

Esta importantísima reacción desarrollada por Marker es en la actualidad la ruta preferida para la síntesis de hormonas. Los espirostanos se encuentran en plantas del género Dioscorea (por ejemplo: ágave mexicano) al estado de saponinas esteroides. Estas saponinas son glicósidos en los que los aglucones son espirostanos. La hidrólisis de las saponinas liberan al aglicón (sapogeninas).

Cuando las sapogeninas se calientan con Ac₂O se produce la apertura del anillo F originando las sapogeninas.
Estas útlimas, por calentamiento con HCl vuelven a ciclarse produciendo una mezcla de sapogeninas e isosapogeninas, que difieren en la configuración del carbono 25.
Veamos el mecanismo de la apertura:

El catión acetilo ataca electrofílicamente el átomo de oxígeno formando una sal de oxonio y la apertura de ésta se ve facilitada por el ataque nucleofílico del acetato sobre el hidrógeno del carbono 20.
El paso siguiente es la apertura del anillo E, que se logra por oxidación del doble enlace formado en la pseudogenina.

El carácter acídico del H_α en carbono 17 posibilita que se produzca una saponificación del éster por un mecanismo BAL₂ (ruptura alquil-oxígeno, catalizada por base, bimolecular) seguido por una eliminación.
A partir de la cetona α,β-no saturada pueden efectuarse diferentes reacciones.

3) Reacción de Barton.

Esta reacción es utilizada para funcionalizar los grupo metilo angulares, principalmente el unido a carbono 13. Esta reacción fotoquímica es de suma utilidad pues permitió obtener sintéticamente la importantísima hormona aldosterona.
Cuando un nitrilo es irradiado con luz UV se origina una serie de reacciones que conducen a una transposición en la que se produce un isonitrosoderivado. Los isonitrosoderivados están en equilibrio con la estructura oxima cuya hidrólisis produce un grupo aldehído.

El pasaje de (1) a (2) ocurre por un mecanismo cíclico.

El equilibrio 3⇄4 es posible pues ambos grupos se encuentran lo suficientemente cercanos en el espacio (interacción 1,3-diaxial).

La aldosterona propiamente dicha se sintetiza a partir del acetato de corticosterona.

La transformación del 11β-hidroxi en 11β-nitrilo requiere reactivos especiales ya que la posición 11β está muy protegida por los metilos 18 y 19.

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Tratado de fisiología médica. Guyton y Hall. 13° edición.

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Esteroides IV: Isomería y nomenclatura.

De algunas plantas y animales han sido aislados otros tipos de esteroides en los que la cadena está muy modificada.

Otras variantes más o menos comunes son la ausencia del metilo 19 y la aromatización del anillo A.

Isomería.

Si observamos el esqueleto de los esteroides,

que corresponde al ciclo pentanoperhidrofenantreno, encontramos que los carbonos marcados (*) son asimétricos, por lo tanto el número de isómeros posibles es de: 2⁷=128 isómeros.

Afortunadamente, esta cantidad de isómeros se ve reducida en los esteroides naturales ya que en ellos la configuración de los carbonos 10, 13 y 17 es siempre la misma y además, la unión de los anillos B y C es siempre trans. En consecuencia el número de isómeros se reduce a cuatro, todos ellos derivados del tipo de unión (cis o trans) de los anillos.

En los esteroides, los anillos A, B y C se encuentran preferentemente en conformación silla, y el anillo D, en conformación sobre.

La circunstancia de que la unión de los anillos B y C corresponda a una trans-decalina, no interconvertible, confiere rigidez a todo el sistema tetracíclico. Aún en aquellos casos en que las uniones de los anillos A y B o C y D sean cis, no es posible la conversión de una forma cis en otra cis. Para que ello pudiese ocurrir debería cambiar la configuración de los carbonos 8 y 9.

Estas consideraciones hacen posible indicar las configuraciones de los sustituyentes en cualquier posición de los anillos tomando como referencia la configuración del sustituyente de carbono 13.

Como regla general, se dice que los sustituyentes que se encuentran ubicados en trans con respecto al metilo 18 tienen configuración α, mientras que los sustituyentes ubicados en cis con respecto al mismo carbono tienen configuración β.

Es entonces suficiente con indicar la configuración α o β de los sustituyentes de los carbonos 5 y 14 para poder representar conformacionalmente el esqueleto hidrocarbonado de la mayoría de los esteroides. Resulta entonces, que los cuatro isómeros nombrados antes pueden dibujarse así

y conociendo su configuración α o β pueden ubicarse espacialmente los sustituyentes en cualquier posición de los anillos. Como regla general, si en la representación plana de un esteroide no se indica la configuración de los sustituyentes de los carbonos 5 y/o 14, se entienden que son de configuración α.

Es conveniente acostumbrarse a representar los anillos mediante fórmulas conformacionales, ya que aplicando luego los conocimientos de análisis conformacional podrá predecirse el curso de las reacciones o la mayor o menor reactividad de los sustituyentes.

Nomenclatura de los esteroides.

La gran cantidad de esteroides naturales o sintéticos conocidos, unido a la profusión de nombres triviales o de fantasía utilizados en la bibliografía hace necesario sistematizar la nomenclatura de los mismos.

Los trabajos antiguos utilizaban un sistema que daba distintos nombres a los compuestos más simples de igual fórmula molecular pero distinta conformación de las uniones A/B. Actualmente se utiliza un sistema más simplificado.

Compuestos nor: el prefijo nor indica que el compuesto posee un átomo menos de carbono, por ejemplo:

El 19-nor-5α,14α-androstano es conocido como Estrano.

Compuestos homo: el prefijo homo indica que el compuesto tiene un átomo más de carbono. Por ejemplo:

Compuestos seco: este prefijo indica que uno de los anillos se ha abierto. Por ejemplo:

Otros prefios usados son:

• Anhidro: indica la pérdida de un hidrógeno y un oxhidrilo vecinos, con formación de un doble enlace.
• Deshidro: puede indicar la pérdida de dos átomos de hidrógeno de dos carbonos vecinos o de dos átomos de hidrógeno de un alcohol para dar un grupo carbonilo.
• Dihidro: indica la adición de dos átomos de hidrógeno sobre un doble enlace.
• Desoxo: sustitución de un átomo de oxígeno de un grupo carbonilo por dos átomos de hidrógeno.
• Desoxi: sustitución de un grupo oxhidrilo por un átomo de hidrógeno.

Ubicación de sustituyentes y dobles enlaces:

Los sustituyentes pueden designarse como prefijos o sufijos indicando siempre la configuración.

Para representarlos en las moléculas se indican con línea gruesa los de configuración β; con línea punteada o cortada los α y con una línea sinuosa los de configuración desconocida.

Con respecto a los dobles enlaces, si los mismos están entre dos carbonos de numeración consecutiva, se indica el número menor solamente, pero si los carbonos no tienen numeración consecutiva, se indican los dos, escribiendo entre paréntesis el mayor.

Es muy necesario comprender la importancia que tiene el poder representar conformacionalmente las moléculas de los esteroides ya que una representación correcta permite estudiar racionalmente los mecanismos de reacción.

También es conveniente recordar que en el caso de esteroides de interés biológico, su actividad está relacionada con su estructura conformacional, ya que para que actúen deben adaptarse a la disposición espacial del centro activo del receptor.

En el caso de los esteroides, los que, como vimos, son moléculas rígidas, su interacción con el centro activo del receptor ocurre con ambas caras de la molécula, por lo tanto, un cambio de conformación de uno solo de los anillos, no permitirá su perfecto encaje con el centro activo del receptor, perdiendo así su actividad biológica.

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Esteroides III. Algunos esteroides importantes.

El colesterol es el esteroide animal más difundido y se halla en casi todos los tejidos animales. Los cálculos biliares humanos y las yemas de huevo son especialmente fuentes ricas de este compuesto. El colesterol es un intermediario necesario en la biosíntesis de hormonas esteroidales; sin embargo, ya que puede sintetizarse a partir de la acetil-coenzima A, no es una necesidad en la dieta. Altos niveles de colesterol en la sangre están asociados con la arterioesclerosis (endurecimiento de las arterias), estado en el que el colesterol y otros lípidos recubren el interior de las arterias. Está todavía en controversia si el nivel de colesterol en la sangre se puede controlar por la dieta.

Un esteroide relacionado con el colesterol, el 7-deshidrocolesterol, que se encuentra en la piel, se convierte en vitamina D cuando se irradia con la luz ultravioleta.

La cortisona y el cortisol (hidrocortisona) son 2 de las 28 o más hormonas segregadas por la corteza de las cápsulas suprarrenales. Ambos esteroides alteran el metabolismo de las proteínas, carbohidratos y lípidos por vías no esclarecidas por completo. Se emplean extensamente para tratar inflamaciones debidas a alergia o a artritis reumática. Muchos esteroides relacionados con un grupo carnonilo u oxhidrilo en el carbono 11 tienen actividad similar.

Las hormonas sexuales se producen primariamente en los testículos o en los ovarios; su producción está regulada por las hormonas de la hipófisis. Estas hormonas sexuales imparten las características sexuales secundarias y regulan las funciones sexuales y de reproducción. Las hormonas masculinas se llaman colectivamente andrógenos; las hormonas femeninas, estrógenos; y las hormonas del embarazo progestinas.

En las hembras embarazadas, la presencia de progesterona suprime la ovulación y la menstruación. Se emplean progestinas sintéticas, tales como el noretindrel (Enovid) para suprimir la ovulación, como un método para el control de la natalidad.

Los ácidos biliares se encuentran en la bilis, que se produce en el hígado y se almacena en la vesícula biliar. La estructura del ácido cólico, el más abundante de los ácidos biliares, se da a continuación. El ácido cólico, así como otros ácidos biliares, tiene una unión de los anillos A/B cis en vez de la usual unión A/B trans.

Los ácidos biliares se segregan en el intestino combinados con sales de sodio de la glicina o de la taurina (H₂NCH₂CH₂SO₃H). La unión entre al ácido biliar y el aminoácido es una unión de amida entre el grupo carboxilo del ácido biliar y el grupo amino del aminoácido. En esta forma combinada, el ácido biliar-aminoácido actúa para mantener emulsionados a los lípidos en el intestino, promoviendo con ello su digestión.

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Esteroides II. Conformación de esteroides.

El isómero más estable de un 1,2-dialquil-ciclohexano es aquel que tiene ambos sustituyentes ecuatoriales. Un anillo de ciclohexano trans-1,2-disustituido puede existir en una conformación preferida, en la que ambos sustituyentes son ecuatoriales, mientras que su isómero cis debe tener un sustituyente axial y otro ecuatorial. El isómero trans es, por consiguiente, el más estable.

Un anillo condensado con otro en las posiciones -1,2 puede ser cis o trans. Las siguientes estructuras representan la cis y trans- decalina.

Como se ve, en la trans la unión es e,e; mientras que en la cis la unión es e,a. El isómero trans es aproximadamente 3 kCal/mol más estable que la cis. El núcleo de los esteroides contiene tres uniones de anillos (A/B, B/C y C/D). Por lo general, en la naturaleza, estas tres uniones son trans, aunque hay excepciones como la que se muestra para el ácido cólico.

Son muy importantes biológicamente ya que de su sistema policíclico derivan una gran cantidad de compuestos tales como los ácidos biliares, vitaminas, hormonas sexuales femeninas y masculinas y hormonas corticoides. Desde el punto de vista farmacológico también son importantes pues hay una serie grande de medicamentos sintéticos y semisintéticos derivados.

Su estructura general es:

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Esteroides I: Introducción.

Un esteroide es un compuesto que contiene el siguiente sistema de anillos. Los cuatro anillos se designan como A, B, C y D. Los carbonos se numeran como muestra, comenzando por el anillo A, continuando hacia el anillo D, luego los grupos CH₃ angulares (cabeza de puente) y finalmente, hacia la cadena lateral, si la hay.

Muchos esteroides se pueden nombrar como derivados de esta estructura, que se llama colestano (los núcleos esteroides con diferentes cadenas laterales tienen también nombres, pero no los presentaremos aquí).

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