Pasaje de la serie 5α a la 5β.
Estos cambios están íntimamente relacionados con la conformación de los anillos A y B. Debemos tener presente que intervienen reacciones de hidrogenación catalítica y que dichas reacciones ocurren sobre la superficie del catalizador.
Como el acercamiento de la sustancia a reducir a la superficie del catalizador está gobernado por los posibles impedimentos estéricos, la forma general de la molécula decidirá de qué lado se acercará al catalizador. En consecuencia la hidrogenación catalítica de esteroides es altamente estereoselectiva y por lo tanto también es estereoespecífica.
Vemos así, que en el caso del colesterol, el doble enlace 5-6 produce una distorsión de la molécula quedando el lado β algo cóncavo; además la presencia de los metilos 18 y 19 y la cadena lateral en carbono 17 dificultan su acercamiento al catalizador por el lado β.
Este acercamiento se produce por lo tanto por el lado α, y se forma 5α-esteroide.
Para poder tener un derivado de la serie 5β es necesario modificar la geometría de la molécula de manera tal que el lado menos favorecido resulte el α.
El corrimiento del doble enlace de 5-6 a 4-5 produce esa modificación.
Como puede verse en la fórmula conformacional, el corrimiento del doble enlace causa una deformación de la molécula, quedando cóncavo el lado α, además los metilos y la cadena lateral, están más alejados del doble enlace.
Esta reacción de oxidación, llamada de Oppenauer, ocurre con formación previa de la cetona β,γ-no saturada, la cual, como veremos luego se transpone dando la cetona α,β-no saturada, más estable dado que el sistema conjugado puede deslocalizar sus electrones π por mesomería.
Como puede verse en esta secuencia, se separa primero una molécula de isopropanol originando un alcohóxido mixto, el que es atacado por la cetona, que a su vez es atacada nucleofílicamente por parte del H- (proveniente de la unión C-H de la función alcohol).
Esta transposición es catalizada por ácidos o bases.
Bromación del doble enlace del colesterol.
Ocurre siguiendo los mecanismos clásicos para la adición a dobles enlaces (adición trans y di-axial) por control cinético de la reacción. Sin embargo, el producto formado es termodinámicamente inestable dado las interacciones 1,3-diaxiales y lentamente va pasando a otro derivado en los que los átomos de halógeno son también trans pero diecuatoriales. Esta última etapa es el control termodinámico de la reacción.
Veamos con detalle su mecanismo:
O sea que el Br+ ataca al doble enlace por el lado menos impedido (α); a continuación se produce el ataque al Br- que deberá atacar al carbono 6 por el lado β, ya que es una adición trans-diaxial.
Los dos átomos de bromo tienen interacciones 1,3 sobre todo el 6β-bromo con el metilo 19.
El ataque del Br- podría haberse producido sobre el carbono 5, pero el metilo 19 dificulta su ataque por β.
El pasaje del 5α,6β-dibromocolesterol al 5β,6α-dibromocolesterol no puede ocurrir por simple rotación de uniones carbono-carbono pues se trata de un sistema trans-decalina rígido.
Los dos átomos de bromo pueden eliminarse para regenerar el doble enlace. Para ello se utilizan cualquiera de las siguientes reacciones:
Es una eliminación trans-diaxial. Si el bromoderivado está como 5β,6α, la reacción ocurre igual (más lentamente) sobre las moléculas con bromo en 5α,6β que están presentes y que además se van formando al desplazarse el equilibrio.
El cambio de conformación implica un cambio de configuración que puede ser seguido por medición periódica del poder rotatorio.
5α,6β-dibromo colesterol [α]DCHCl3= -39°
5β,6α-dibromo colesterol [α]DCHCl3 = +52°
La diferencia de estabilidad es pequeña, menor de 0,8 Kcal.
Creación del doble enlace 7,8 en el colesterol.
Es una reacción importante pues tiene utilización en la síntesis de vitamina D3 a partir de colesterol. Se basa en el uso de la NBS para halogenar en posición alílica al doble enlace.
Es necesario proteger el OH pues puede ser oxidado por la NBS. El dieno obtenido se descompone por acción de la luz UV originando la vitamina D3. La reacción ocurre por etapas.
El primer paso de la reacción consiste en el cambio de configuración en carbono 10 (epimerización); luego se abre el anillo B y se produce la migración de dobles enlaces.
Reacciones en carbono 17.
Hay una serie de reaccioes que se efectúan sobre los 17-ceto esteroides con el fin de introducir en ese carbono o en carbono 16 diferentes grupos funcionales que modifican la actividad biológica de esos compuestos. Podemos dividirlas en dos tipos:
1) Reacciones de adición sobre el grupo C=O
En ambos casos se trata de un ataque nucleofílico (por H
- o por
-C≡CK) por el lado α de la molécula, ya que por el lado β está el impedimento del grupo metilo 18.
2) Reacciones basadas en la enolización del C=O
Vemos ahora el mecanismo de la apertura del epóxido en medio ácido.
Oxidación en carbono 11.
La introducción de un grupo OH en 11β es de mucha utilidad en la síntesis de hormonas corticales. La oxidación directa no es posible ya que no es selectiva y además esta posición se encuentra muy protegida.
Sin embargo, se han desarrollado métodos que permiten llegar a obtener 11-ceto y 11β-hidroxiesteroides. Para ello puede partirse de 12α-hidroxiesteroides, tales como los ácidos biliares, abundantes.
El 12α-tosilato es un buen grupo saliente y por calentamiento se produce la eliminación transdiaxial. El BrOH produce el 11α,12α-bromonio pues el Br+ ataca por el lado menos impedido. Sobre él actúa el OH- que entra en 11β. La oxidación no ocurre fácilmente a pesar de ser un alcohol axial. Finalmente, la reducción del grupo C=O se produce por ataque del H- por el lado menos impedido.
oxidaciones biológicas en carbono 11:
Son sumamente específicas y pueden ser producidas por fermentación con hongos adecuados, por ejemplo, el Rhizopus migricans, que metaboliza la 17α-hidroxiprogesterona para dar 11α,17α-dihidroxiprogesterona con rendimientos de alrededor del 90%.
A partir de este último compuesto se puede llegar por vía química al 11β.hidroxi compuesto.
Los métodos más recientes utilizan la síntesis en fase sólida desarrollada por Merrifield para péptidos.
El sustrato es el compuesto a oxidar unido a la resina y la reacción de oxidación se hace mediante enzimas adecuadas, por ejemplo:
Luego se separa el esteroide de la resina por un método adecuado en cada caso, y se tiene el esteroide con un alto grado de pureza y buen rendimiento.
Bromación de 3-cetoesteroides.
El punto de ataque por el bromo en los 3-cetoesteroides depende de la serie (5α- o 5β-) a la que pertenezcan. Así tenemos que los 3-ceto 5α-esteroides resultan bromados en la posición 2, mientras que los isómeros de la serie 5β- se broman en posición 4. La diferencia de posición del bromo en las bromo-cetona obtenidas puede explicarse con base en la estabilidad de los enoles formados previamente a la bromación.
Si recordamos el mecanismo de bromación de cetonas, catalizado por ácidos, tenemos
Como podemos ver, en las cetonas asimétricas, son posibles dos enoles, por lo tanto es posible obtener dos α-bromocetonas diferentes; si los dos enoles son igualmente estables, obtendremos una mezcla de partes iguales de ambos isómeros. Si uno de los enoles es más estable que el otro, predominará el bromoderivado del enol más estable. Como se trata de una reacción que ocurre con una velocidad determinada, la velocidad más lenta será la que determine la velocidad total. En el mecanismo antes visto, la etapa lenta de la reacción es la correspondiente a la formación del enol y la rápida es el ataque nucleofílico por parte del Br-. Por esta circunstancia, la velocidad total dependerá de la velocidad de enolización. Si la diferencia de estabilidades de ambos enoles es muy grande, como se trata en el caso de los 3-ceto esteroides, aún en el caso de que se forma algo del enol menos estable, al tratarse de una reacción reversible volverá a formarse la cetona.
En cambio, el enol estable será atacado rápidamente por el Br⁺ originando la bromo-cetona. De esta manera el equilibrio se ve desplazado hacia el enol estable y por consiguiente a la formación del bromo derivado correspondiente.
- Bromación de 3-ceto 5α-esteroides.
Son posibles dos enoles
El estudio mediante modelos y aplicando cálculo vectorial demostró que el 3-hidroxi-2-eno-5α-esteroide es más estable que su isómero 3-eno por tener menos interacciones. Por esta circunstancia se formará el 2-bromo-3-ceto esteroide.
El ataque del enol por parte del bromonio ocurre por el lado α por haber menos impedimento estérico y por lo tanto se obtendrá el 2α-bromo derivado.
Las uniones C-Br y C=O son coplanares y además están polarizadas. Sus momentos dipolares resultan así coplanares y del mismo sentido.
La presencia de carbonos vecinos de cargas con el mismo digno, hace que esta conformación sea inestable por lo que el anillo A cambia su conformación a la forma bote.
En esta conformación la repulsión de las cargas es mucho menor ya que los momentos dipolares presentan entre sí un ángulo de aproximadamente 109° y el momento dipolar resultante (suma de vectores) es menor. Por lo tanto la representación correcta de los 3-ceto-5α-esteroides es
- Bromación de 3-ceto 5β-esteroides.
Los dos enoles resultantes son:
En este caso, el enol más estable es el Δ3,4.
El lado menos impedido del mismo resulta ser el β por lo que se obtiene el 4β-bromo-3-ceto-5β-esteroide.
También acá se observa que la forma silla presenta fuerte interacción dipolo-dipolo, por lo que el bromo derivado para a la conformación bote.
Como veremos en ambas reacciones, se forma HBr(g) como subproducto. Si este no es eliminado del medio de reacción, o si se efectúa la reacción utilizando ácido acético como solvente, se forma
Esta misma reacción ocurre sobre los 4β-bromo-5α esteroides, dando:
En ambos casos el bromo queda en axial, eliminando la tensión del anillo A en conformación bote.
La eliminación del HBr se logra utilizando solventes que no disuelvan al HBr, o mejor aún, en presencia de piridina, que reacciona con el HBr.
Si la reacción se efectúa con exceso de Br2 y en AcOH, por un mecanismo semejante se puede bromar (en ambas series) las posiciones 2 y 4 pudiéndose llegar a
o aún a los 2α,2β,4α,4β-tetrabromo derivados.
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Apunte Terpenos y Esteroides
