Esteroides V: Química de los esteroides. Parte 1: Reacciones en la cadena lateral.

Para el estudio de los esteroides, desde el punto de vista de la química orgánica, tendremos en cuenta solamente aquellas reacciones de utilidad práctica en la semisíntesis de productos que tienen actividad biológica o propiedades terapéuticas. Los mecanismos de estas reacciones los estudiaremos teniendo en cuenta no solamente los mecanismos clásicos (reacciones de adición, eliminación, sustitución, etc) sino los principios básicos del análisis conformacional.

Como en muchos casos se trata de compuestos polifuncionales, estudiaremos además el uso de reactivos protectores de grupos funcionales.

Protección de grupos OH alcohólicos o fenólicos.

Deben ser protegidos cuando se deban efectuar oxidaciones, esterificaciones, eliminaciones o reacciones con reactivos de Grignard.

En general basta con esterificarlos con un ácido orgánico adecuado y usualmente se los transforma en acetatos.

Pero si se va a utilizar un reactivo de Grignard, esta protección no sirve, ya que los ésteres también reaccionan frente a esos reactivos.

En estos casos conviene más protegerlo con dihidropirano pues se origina un acetal que no reacciona con los reactivos de Grignard.

Cuando se desea regenerar el alcohol se somete al acetal a una hidrólisis ácida.

Protección de grupos C=O.

Se los protege convirtiéndolos en acetales o tioacetales cíclicos.

Los grupos carbonilo se regeneran por hidrólisis ácida.

Otra manera de protegerlos es transformándolos en enaminas (aminas α,β-no saturadas).

Las enaminas formadas se descomponen muy fácilmente por tratamiento con ácidos minerales diluidos.

La formación de enaminas ocurre solamente con aminas secundarias ya que las primarias forman bases de Schiff (azo-metinos) más difíciles de hidrolizar.

Protección de dobles enlaces.

Si se desea regenerar el doble enlace, la protección se hace con bromo, que puede eliminarse luego. En caso contrario, el doble enlace se hidrogena catalíticamente.

1) Degradación.

Esta reacción ocurre en condiciones enérgicas y se forman otras cetonas por ruptura de la cadena en diferentes posiciones.

En condiciones más suaves es posible romper la cadena entre los carbonos 24 y 25.

La presencia de un grupo carboxilo en la cadena lateral ya degradada, permite utilizar métodos más selectivos.

• Método de Barbier-Wieland.

Hay varias maneras prácticas de proseguir la degradación a partir del último compuesto obtenido.

Esta última reacción ocurre según el siguiente mecanismo:

• Método de Miescher.

La primera parte del método es igual al Barbier-Wieland, hasta llegar al compuesto

En este punto se aprovecha la propiedad de las N-haloimidas de halogenar en posición alílica (o sea un carbono α a un doble enlace).

Como vemos, desde el punto de vista preparativo es más conveniente este método ya que se separan tres átomos de carbono por vez y se requieren menos operaciones.
La halogenación alílica con N-bromosuccinimida (NBS) ocurre en fase heterogénea. Se efectúa disolviendo el esteroide en CCl₄ y agregando el halogenante, insoluble y más denso que el solvente. Se calienta a reflujo hasta desaparición del depósito. Por filtración se separa la succinimida, insoluble en el solvente, quedando en solución el producto bromado.
La reacción ocurre por un mecanismo homolítico en la superficie de los cristales de NBS. Las distancias Br-N-CO y CH₂-C=C son muy parecidas, lo mismo que los ángulos de valencia. La circunstancia de que se brome un solo -CH₂- parece ser de tipo estérico ya que las moléculas del esteroide deben acomodarse sobre la superficie del cristal de NBS.
El compuesto:

tiene mucha utilización en la síntesis de las cadenas laterales de las hormonas esteroides, y progesterona, mientras que los compuestos:

se utilizan en otras hormonas sexuales.
Veamos entonces qué otros tipo de modificaciones podemos efectuar en la cadena lateral de compuestos del tipo

Analicemos esta secuencia de reacciones: en primer término tenemos la acetilación de la forma enólica del 20-ceto esteroide; esta esterificación así como la enolización es catalizada por el ácido p-tolueno sulfónico. El paso siguiente es la epoxidación del doble enlace: se forma el 17α-20 epóxido pues el reactivo ataca por el lado de la molécula, menos impedida, ya que el metilo 18 en β dificulta la reacción por ese lado. La hidrólisis posterior ocurre por el siguiente mecanismo:

La bromación que ocurre a continuación sucede en condiciones suaves sobre el grupo CH₃; el mecanismo correspondiente ocurre por bromación sobre la forma enólica y es catalizado por ácido o bases. Finalmente, dada la gran reactividad del halógeno en las α-halocetonas, son muy susceptibles al ataque nucleofílico.
Otra reacción que tiene aplicación en la síntesis de esteroides corticales es la de Ardnt-Eistert.

La formación del clururo de ácido ocurre a través de un anhídrido mixto intermedio. Al ser el diazometano un nucleófilo más fuerte que el cloruro, puede desplazarlo para originar la diazocetona.

Esta última reacción también es una sustitución nucleofílica y ocurre también fácilmente ya que se elimina N₂ (neutro) en una reacción irreversible.

2) Apertura de la cadena lateral de los espirostanos.

Esta importantísima reacción desarrollada por Marker es en la actualidad la ruta preferida para la síntesis de hormonas. Los espirostanos se encuentran en plantas del género Dioscorea (por ejemplo: ágave mexicano) al estado de saponinas esteroides. Estas saponinas son glicósidos en los que los aglucones son espirostanos. La hidrólisis de las saponinas liberan al aglicón (sapogeninas).

Cuando las sapogeninas se calientan con Ac₂O se produce la apertura del anillo F originando las sapogeninas.
Estas útlimas, por calentamiento con HCl vuelven a ciclarse produciendo una mezcla de sapogeninas e isosapogeninas, que difieren en la configuración del carbono 25.
Veamos el mecanismo de la apertura:

El catión acetilo ataca electrofílicamente el átomo de oxígeno formando una sal de oxonio y la apertura de ésta se ve facilitada por el ataque nucleofílico del acetato sobre el hidrógeno del carbono 20.
El paso siguiente es la apertura del anillo E, que se logra por oxidación del doble enlace formado en la pseudogenina.

El carácter acídico del H_α en carbono 17 posibilita que se produzca una saponificación del éster por un mecanismo BAL₂ (ruptura alquil-oxígeno, catalizada por base, bimolecular) seguido por una eliminación.
A partir de la cetona α,β-no saturada pueden efectuarse diferentes reacciones.

3) Reacción de Barton.

Esta reacción es utilizada para funcionalizar los grupo metilo angulares, principalmente el unido a carbono 13. Esta reacción fotoquímica es de suma utilidad pues permitió obtener sintéticamente la importantísima hormona aldosterona.
Cuando un nitrilo es irradiado con luz UV se origina una serie de reacciones que conducen a una transposición en la que se produce un isonitrosoderivado. Los isonitrosoderivados están en equilibrio con la estructura oxima cuya hidrólisis produce un grupo aldehído.

El pasaje de (1) a (2) ocurre por un mecanismo cíclico.

El equilibrio 3⇄4 es posible pues ambos grupos se encuentran lo suficientemente cercanos en el espacio (interacción 1,3-diaxial).

La aldosterona propiamente dicha se sintetiza a partir del acetato de corticosterona.

La transformación del 11β-hidroxi en 11β-nitrilo requiere reactivos especiales ya que la posición 11β está muy protegida por los metilos 18 y 19.

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